Alt tag

Vitrakvi den första tumöragnostiska behandlingen för cancer hos både vuxna och barn1

Precisionsläkemedlet Vitrakvi (larotrectinib) är godkänt för behandling av vuxna och barn med lokalt avancerad eller metastaserad solid tumör som bär på den sällsynta genetiska förändringen NTRK-genfusion.

 

Tumöragnostisk behandling

Tumöragnostisk terapi riktas mot sjukdomars/tumörers genetiska och molekylära egenskaper oberoende av cancertyp eller var i kroppen cancern har sitt ursprung. Ett tumöragnostiskt läkemedel kan således användas för behandling av alla cancerformer som har den specifika genförändring eller biomarkör som läkemedlet riktas mot. Vitrakvi är den första specifika TRK-hämmaren för NTRK-fusionscancer som har tumöragnostisk indikation.

 

Vad är Vitrakvi?

Vitrakvi är indikation för behandling av vuxna och barn med solida tumörer med en fusion i Neurotrophic Tyrosin Receptor Kinase (NTRK) genen; där sjukdomen är lokalt avancerad, metastaserad eller där kirurgisk resektion sannolikt skulle leda till svår morbiditet och som saknar tillfredsställande behandlingsalternativ. Vitrakvi är en adenosintrifosfat-(ATP) kompetitiv och selektiv tropomyosinreceptorkinas-(TRK)-hämmare som specifikt tagits fram för att binda till TRK-familjen av proteiner inklusive TRKA, TRKB och TRKC som kodas av NTRK1-, NTRK2- respektive NTRK3-genen.1

 

Effekt av Vitrakvi

Data visar att Vitrakvi är indicerat för behandling av vuxna och barn med TRK-fusionscancer, däribland även patienter med primärtumör i centrala nervsystemet (CNS) och patienter med hjärnmetastaser.1

Godkännandet baseras på tre öppna, enarmade, internationella multicenter studier: fas I (NCT02122913) och fas I/II-studien Scout upp till 18 års ålder samt fas II-studien NAVIGATE från 12 års ålder (NCT02576431). SCOUT och NAVIGATE studien inkluderar fortfarande patienter och Karolinska sjukhuset i Stockholm är ett center för båda studierna.1

Sammanslagna kliniska data (datacut juli 2019) inkluderande 164 patienter med solida tumörer visar en overall response rate (ORR) på 73% (95% CI: 65, 79), varav 19% komplett respons. I vissa fall lyckades Vitrakvi krympa patienternas tumörer så mycket att en fullständig resektion var möjlig i 5 % nådde patologisk komplett respons. 49% av patienterna nådde partiell respons.1 

 

Alt tag

 

Figur 1. Waterfall plot med maximal förändring i target lesions för varje tumör typ, varje stapel representerar en patient (utvärderat med Recist v1.1. kriterierna).

 

I denna analys nåddes inte median på duration av respons och inte heller en median överlevnad (OS), däremot sågs en median progressionsfri överlevnad (PFS) på 33,4 månader vid tidpunkten för analysen. Ett år efter att behandlingen inleddes fick 76% av patienterna fortfarande behandling och 67%  av patienterna hade en responsduration på minst 24 månader. Mediantid till respons var efter 1,84 månader (0,92 – 14,55).

 

Alt tag

 

Figur 2. Swimmerplot illustrerar tid till svar på behandling samt behandlingstid uppdelat på tumörtyp. Varje stapel representerar en patient.

Säkerhetsprofil

Säkerhetsprofilen baseras på data från 196 patienter där flertalet biverkningar var av grad 1 eller 2. De vanligaste biverkningarna var förhöjt ALAT (32%), trötthet (30%), förstoppning (29%), förhöjt ASAT (27%), yrsel (26%), kräkningar (23%), anemi (23%) och illamående (22%).1

Grad 3 var den högsta rapporterade graden för biverkningarna anemi, viktökning, trötthet, yrsel, parestesi, muskelsvaghet, illamående, myalgi, gångstörningar, kräkningar och minskat antal leukocyter. Alla rapporterade biverkningar av grad 3 uppkom hos mindre än 5% av patienterna, med undantag av anemi (8%). Grad 4 biverkningar var 1% vardera av förhöjt ASAT respektive ALAT samt minskat neutrofilantal.1

De flesta biverkningar som gav upphov till en dosminskninga* uppkom under behandlingens första tre månader och 5% av patienterna var tvungna att avbryta behandlingen på grund av biverkningar.1

Biverkningsprofilen hos barn liknar den avseende typer av rapporterade biverkningar. Åldersspannet på patienterna som inkluderats i studierna går från 28 dagar till 84 år.1 

Biverkningarna kräkningar (38% jämfört med 15% hos vuxna), minskat antal leukocyter (16% jämfört med 11% hos vuxna), minskat antal neutrofiler (27% jämfört med 7% hos vuxna) och förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet (12% jämfört med 4% hos vuxna) rapporterades oftare hos pediatriska patienter jämfört med hos vuxna.1 

Innan behandling inleds ska leverfunktionen kontrolleras (ASAT och ALAT) samt månadsvis under de tre första behandlingsmånaderna. Av de neurologiska biverkningar som har setts har de flesta debuterat under de första 3 månaderna.1

 

Rekommenderade dosmodifikationer för Vitrakvi vid biverkningar

    Vid biverkningar av grad 2:

    • Behandling kan fortsatt vara lämplig, dock behövs en noggrann övervakning för att säkerställa att toxiciteten inte förvärras. Hos patienter med förhöjt ALAT och/eller ASAT av grad 2 ska värdena kontrolleras med flera laboratorietester med en till två veckors mellanrum, för att fastställa om ett behandlingsuppehåll eller en dosminskning krävs.

     

    Vid biverkningar av grad 3 eller 4:

    • Behandling med VITRAKVI ska sättas ut tillfälligt tills biverkningen har gått tillbaka eller förbättrats till baseline eller grad 1. Om biverkningen går tillbaka inom 4 veckor, återuppta behandlingen vid nästa dosmodifikation.
    • Behandling med VITRAKVI ska sättas ut permanent om en biverkning inte går tillbaka inom 4 veckor.
       

    Dosmodifikation för vuxna och pediatriska patienter med en kroppsyta på minst 1,0 m2:

    • Första: 75 mg två gånger dagligen 
    • Andra: 50 mg två gånger dagligen
    • Tredje: 100 mg två gånger dagligen
       

    Dosmodifikation för pediatriska patienter med en kroppsyta på mindre än 1,0 m2:

    • Första: 75 mg/m2 två gånger dagligen
    • Andra: 50 mg/m2 två gånger dagligen
    • Tredje: 25 mg/m2 två gånger dagligena*

     

    Användning av Vitrakvi1

    Vitrakvi är avsett för oral användning och finns tillgängligt både som kapslar 100 mg och 25 mg samt som 20 mg/ml. Det är samma biotillgänglighet oavsett formulering och de är utbytbara sinsemellen.

    Kapseln skall sväljas hel med ett glas vatten och pga bitter smak skall den inte öppnas eller tuggas på.  
    För barn baseras doseringen på kroppsarea (BSA). Rekommenderad dos för pediatriska patienter är 100 mg/m2 två gånger dagligen med en maxdos på 100 mg per dos.

    Man ska inte äta grapefrukt eller dricka grapefruktjuice medan man tar Vitrakvi. 

    Det är mycket viktigt att den som skall behandlas med Vitrakvi har fått sin NTRK-fusionscancer bekräftad med NGS analys eller annat validerat test (immunohistokemi räknas ej som validerat test, se nedan).

     

    NTRK fusionscancer

    TRK fusionscancer är en ovanlig sjukdom och drabbar inte mer än några tusen patienter i Europa årligen. Den drabbar både barn och vuxna och uppstår med varierande frekvens hos olika cancertyper. NTRK fusionscancer uppkommer när en NTRK-gen fusionerar med en annan orelaterad gen, vilket ger ett förändrat NTRK-protein. Det förändrade proteinet, NTRK-fusionsprotein, blir överaktivt och orsakar en signalström. Dessa NTRK fusionsproteiner blir en så kallad onkogen driver och driver på spridningen och tillväxten av patienternas cancer, oavsett var tumören ursprungligen sitter i kroppen2. Vitrakvi, en oral och starkt selektiv NTRK-hämmare, utvärderades i kliniska studier i över 29 olika histologier med solida tumörer, inklusive lungcancer, sköldkörtelcancer, gastrointestinala tumörer (kolon, cholangiokarcinom, pankreas och appendix), spottkörtelcancer, sekretorisk bröstcancer, cancer i mjukdelar hos vuxna och barn (infantilt fibrosarkom med flera). Läkemedlet har också visat sig ha effekt på primära CNS-tumörer (gliom och glioblastom) såväl som hjärnmetastaser, oavsett ålder och tumörhistologi.1

    Test av NTRK genfusioner

    Endast genom särskilda test kan NTRK genfusioner eller TRK fusionsproteiner upptäckas. Det kan vara så kallade NGS-test (Next Generation Sequencing) där fusionsproteiner är lättare att detektera med RNA NGS än DNA NGS. Immunohistokemitest (IHC) kan vara ett användbart screeningverktyg, men eftersom det testet upptäcker både TRK protein och TRK fusionsprotein behöver resultatet valideras med ett NGS-test. Även ISH/FISH och RT-PCR kan användas i de fall man på förhand känner till vilka partnergener NTRK genen har fusionerat med. Endast patienter med fastställd NTRK genfusion ska erhålla behandling med Vitrakvi.3

    För närvarande är 80 olika NTRK fusionspartner identifierade bland 40 olika tumörtyper. En bredare RNA NGS testing kan leda till identifiering av nya fusionspartner. Bland dessa fusionspartner som idag släget är karakteriserade är några mera frekvent förekommande. ETV6,  är en vanligt  förekommande fusionpartner till NTRK3. Mer än 90% av patienter med sekretorisk bröst cancer och spotkörtel cancer samt 70-90% av patienter med infantil fibrosarkom har just ETV6-NTRK3 genfusionen.4 En lista med hittills identifierade NTRK fusionspartner är inkluderad i Hsiao S. et al., JMD july 2019.4

    Doskort

    Doskort för Vuxna och pediatriska patienter med fasta tumörer där en NTRK-genfusion har identifierats och överväganden i testning för NTRK-genfusioner1. Klicka på pilen eller här för att ladda ner pdf.

     

    Observera, Vitrakvi har ett ”villkorat godkännande” för försäljning. Detta innebär att det ska komma
    fler uppgifter om läkemedlet. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år.1

    References:

    • Vitrakvi Produktresumé augusti 2020. Return to content
    • Rosen E.Y., Goldman D.A., Hechtman J.F. et al., TRK Fusions Are Enriched in Cancers with Uncommon Histologies and the Absence of Canonical Driver Mutations, Clin Cancer Res 2020 April 1;26(7):1624-1632. Return to content
    • Yoshino T., Pentheroudakis G., Mishima S., et al., JSCO-ESMO-ASCO-JSMO-TOS: international expert consensus recommendations for tumour-agnostic treatments in patients with solid tumours with microsatellite instability or NTRK fusions, Ann Oncol 2020 Jul;31(7):861-872. Return to content
    • Hsiao SJ, Zehir A, Sireci AN, et al. Detection of Tumor NTRK Gene Fusions to Identify Patients Who May Benefit from Tyrosine Kinase (TRK) Inhibitor Therapy. J Mol Diagn. 2019:21(4):553-71 Return to content

    a* Pediatriska patienter som får 25 mg/m² två gånger dagligen ska stå kvar på denna dos även om kroppsytan blir större än 1,0 m² under behandlingens gång. Maximal dos ska vara 25 mg två gånger dagligen vid den tredje dosmodifikationen.


     

    VITRAKVI® (larotrectinib), hårda kapslar 25 mg resp. 100 mg, oral lösning 20mg/ml. Rx
    Indikation: Som monoterapi är Vitrakvi avsett för behandling av vuxna och barn med solida tumörer med en fusion i Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase (NTRK)-genen, som har en sjukdom som är lokalt avancerad, metastaserad eller där kirurgisk resektion sannolikt skulle leda till svårmorbiditet, och som saknar tillfredsställande behandlingsalternativ.
    Dosering: Rekommenderad dos till vuxna är 100 mg två gånger dagligen och rekommenderad dos till barn baseras på kroppsyta 100 mg/m2 med en högsta dos på 100 mg. Behandling skall tas två gånger dagligen,  gäller både barn och vuxna.
    Varningar och försiktighet: Förekomsten av en NTRK-genfusion ska bekräftas med ett validerat test innan behandling med VITRAKVI påbörjas. Leverfunktionen ska kontrolleras före den första dosen och månadsvis under 3 månader.
    Biverkningar: De flesta biverkningar som gav upphov till en dosminskning uppkom under behandlingens första tre månader. De vanligaste biverkningarna för Vitrakvi är, i fallande frekvensordning, förhöjt ALAT, trötthet, förstoppning, förhöjt ASAT, yrsel, kräkningar, anemi och illamående
    Farmakoterapeutisk grupp: L01XE53 antineoplastiska medel, proteinkinashämmare. Före förskrivning, vänligen läs produktresumen på http://www.fass.se/ Vitrakvi ingår i läkemedelsförmånen för patienter som påbörjar sin behandling före 18 års ålder. Kontaktuppgifter: Bayer AB Box 606, 169 26 Solna, tel: 08-580 223 00.
    Datum for senaste översyn av SPC: Aug 2020. 

    ▼ Detta läkemedel är föremål for utökad övervakning. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att raportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket.

    PP-VIT-SE-0033-2 January 2021